干法制粒工藝即：先將藥物和輔料投到料斗混合機(jī)中混合均勻，然后轉(zhuǎn)至干法制粒機(jī)料斗中下料，在無(wú)外加液體粘合劑的情況下，經(jīng)上下兩只輥輪將松散的粉末壓縮團(tuán)聚成片狀，然后將壓實(shí)的粉末粉碎、整粒形成顆粒，從而使粉末的流動(dòng)性得到改善的工藝過(guò)程。它的工藝優(yōu)點(diǎn)是在整個(gè)制粒過(guò)程中無(wú)需水或其他有機(jī)溶劑參與，尤其對(duì)于那些對(duì)濕、熱比較敏感的藥物更為適合。另外，粉末壓縮方式有輥壓和非輥壓方式，其中輥壓干法制粒技術(shù)是制粒行業(yè)的主流。在輥壓制粒工藝中，一般可分為三個(gè)區(qū)域：進(jìn)料區(qū)、輥壓區(qū)、成粒區(qū)。接下來(lái)我們主要一起探討影響干法制粒顆粒收率、脆碎度及性質(zhì)的一些因素：包括干法制粒的不同工藝參數(shù)設(shè)定、物料特性等。
圖片

不同工藝參數(shù)設(shè)定影響：
1）進(jìn)料區(qū)：物料經(jīng)料斗下料，被進(jìn)料螺桿推入擠壓區(qū)，在進(jìn)料區(qū)內(nèi)，物料粉體內(nèi)粒子間經(jīng)歷重排，粒子間空隙變小，物料間的空氣被排出。進(jìn)料速度會(huì)對(duì)干法制粒制得的顆粒產(chǎn)生一定影響，一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于流動(dòng)性較好的物料，進(jìn)料速度可適當(dāng)降低一點(diǎn)。而遇到用干法制粒機(jī)制備流動(dòng)性不好的物料，可以加快制粒機(jī)送料的速度，并且減慢壓輪的速度，使物料能順利形成類似云片糕狀的條狀。
2）輥壓區(qū)：在該區(qū)域內(nèi)，物料與壓輪表面的移動(dòng)速度保持一致，在咬合區(qū)經(jīng)過(guò)上下兩只輥輪的一定間距和壓力作用下，物料經(jīng)歷彈性和塑性形變最終被壓實(shí)，被壓成一定厚度的片狀。在該區(qū)域內(nèi)影響干法制粒工藝的幾個(gè)變量因素包括：壓輪轉(zhuǎn)速、壓輪壓力、壓輪間距、物料特性。
變量之一——壓輪轉(zhuǎn)速：壓輪轉(zhuǎn)速會(huì)影響物料在輥輪咬合區(qū)的受壓時(shí)間，隨著壓輪轉(zhuǎn)速的變大，物料在輥輪間受壓的時(shí)間縮短，粉體粒子塑性形變減小，一方面可能有些粉末尚未壓制成餅就隨著輥輪滾動(dòng)而泄露，另外受壓時(shí)間短，形成的餅狀顆粒結(jié)構(gòu)疏松從而導(dǎo)致顆粒的收率下降。
例如在以下文獻(xiàn)研究中，制備板藍(lán)根泡騰片顆粒時(shí)，考察輥輪轉(zhuǎn)速分別為6、9、12、15、18Hz，由結(jié)果可知輥輪轉(zhuǎn)速在6~15Hz變化時(shí)，顆粒得率下降幅度不大，但當(dāng)轉(zhuǎn)速增至18Hz時(shí)，顆粒得率急劇下降，且顆粒脆碎度也會(huì)隨著輥輪轉(zhuǎn)速增加呈緩慢增加趨勢(shì)。

變量之二——壓輪壓力：壓輪壓力會(huì)直接影響到壓餅的壓實(shí)程度。壓輪壓力過(guò)小，壓出的大片易碎，容易造成細(xì)粉量較多，細(xì)粉量較多的情況下，可以考慮適當(dāng)增加壓輪壓力或者提高送料速度。當(dāng)然，壓輪壓力并非越大越好，在一段壓輪壓力范圍內(nèi)，壓餅密度會(huì)隨著壓力增大而線性增加，而當(dāng)達(dá)到一定壓力值后，再增加壓輪壓力，粉體密度增加幅度會(huì)顯著放緩。壓力達(dá)到選擇要基于原料的穩(wěn)定性、顆粒粒徑分布、成品崩解溶出等，例如如果壓輪壓力過(guò)大，則壓制得到的顆粒會(huì)越硬，導(dǎo)致顆粒的可壓性下降，壓片時(shí)需要較大壓力才能壓制成形，最終會(huì)影響片劑的崩解和溶出。以下文獻(xiàn)在制備板藍(lán)根泡騰片顆粒時(shí)，將壓輪壓力設(shè)置為：0.5、1.0、1.5、2.0、2.5MPa，分析結(jié)果知隨著壓力增大，其中壓力從0.5~1.5MPa時(shí)，顆粒得率顯著升高，而1.5~2.5MPa，顆粒得率增加速率趨于平緩，究其原因應(yīng)該是壓力增加粒子間排列更緊密，顆粒硬度增加，在壓餅破碎過(guò)程中細(xì)粉減少，從而增加了顆粒的得率。另外因壓力增大導(dǎo)致物料粒子間發(fā)生塑性形變程度增加，粒子間結(jié)合更加牢固，因此結(jié)果證實(shí)顆粒的脆碎度隨著壓力增加而呈直線下降趨勢(shì)。

變量之三——壓輪間距：壓輪間距即指兩個(gè)壓輪之間的最近點(diǎn)距離，它會(huì)影響壓餅的片厚。當(dāng)然，該參數(shù)也與壓輪間物料所受的壓力以及所通過(guò)物料數(shù)量密切相關(guān)。這也就是為什么有時(shí)候會(huì)出現(xiàn)：明明設(shè)置的2mm間隙，壓片厚度卻比1mm和3mm小，即壓輥間隙與片狀物厚薄不成正比，究其原因那就是因?yàn)檩斄限D(zhuǎn)速，壓輪轉(zhuǎn)速和液壓壓力三個(gè)參數(shù)沒(méi)有匹配好導(dǎo)致的。我們一般壓片厚度選擇2.0mm左右，大部分物料壓片的厚度區(qū)間一般也就在1.5mm~2.5mm區(qū)間。
3）成粒區(qū)：即將壓制成一定厚度的壓餅通過(guò)粉碎室的切割刀將大片進(jìn)行粉碎，然后經(jīng)過(guò)整粒室內(nèi)不同尺寸篩網(wǎng)進(jìn)行整粒處理。如果所得到的顆粒粒徑比較大，可以將破碎整粒速度適當(dāng)減慢一點(diǎn)，只要不堵塞篩網(wǎng)孔徑即可。有時(shí)候干法制粒得到的顆粒圓整度也較低，從而會(huì)影響顆粒的流動(dòng)性。在制粒過(guò)程中可以通過(guò)改變片的厚度來(lái)提高顆粒的圓整度，一般可以根據(jù)顆粒大小來(lái)適當(dāng)調(diào)節(jié)所壓的片的厚薄，這樣經(jīng)整粒后顆粒的圓整度要好一點(diǎn)，或者和廠家溝通改進(jìn)整粒器的結(jié)構(gòu)來(lái)控制顆粒的圓整度。
物料屬性影響：
除了以上制粒工藝參數(shù)可能會(huì)影響到干法制粒顆粒性質(zhì)外，另外物料本身特性本身也會(huì)對(duì)顆粒性質(zhì)造成很大影響。物料特性包括物料的可壓縮性、流動(dòng)性、熱敏性以及物料本身的濕度、含水量等。這些因素會(huì)直接決定該物料是否適合該干法制粒工藝，所以在選用干法制粒工藝前，有必要去充分了解物料的特性。
1）選用可壓性、流動(dòng)性更好的輔料。如果物料的可壓性較差，會(huì)導(dǎo)致制粒后顆粒的細(xì)粉量較多。例如物料流動(dòng)性不好有可能是乳糖、微晶纖維素選用的型號(hào)的問(wèn)題，如果用200目的乳糖，用量又大，流動(dòng)性肯定不好，建議可使用其它流動(dòng)性較好的直壓型乳糖或微晶纖維素；此外也可以加入一些膠態(tài)二氧化硅和硬脂酸鎂，也能起到改善流動(dòng)性的作用。例如由愈創(chuàng)木酚甘油醚與氫溴酸右美沙芬組成的愈美顆粒劑干法處方篩選中，篩選了三種輔料包括：直壓甘露醇、微晶纖維素和乳糖對(duì)顆粒流動(dòng)性的影響，結(jié)果得出在該處方中顆粒流動(dòng)性優(yōu)劣順序?yàn)椋褐眽焊事洞迹救樘牵疚⒕Юw維素，制得顆粒的收率高低順序?yàn)椋褐眽焊事洞迹救樘牵疚⒕Юw維素，綜合考量選擇直壓甘露醇為本處方中的最適用輔料。
圖片

2）選用粘合劑不同種類：由于干法制粒、壓片整個(gè)工藝過(guò)程中需要經(jīng)歷二次壓制，所以可壓性和脆碎度是該工藝面臨的兩大挑戰(zhàn)，而粘合劑由于對(duì)其可壓性和脆碎度起著重要的作用，所以它也是干法制粒壓片工藝中非常重要的一個(gè)功能性輔料，另外粘合劑種類或用量選用不當(dāng)，也會(huì)造成顆粒細(xì)粉量較多。有文獻(xiàn)研究比較了羥丙纖維素（HPC）、共聚維酮（PVP/VA）、羥丙甲纖維素（HPMC）、聚維酮（PVP）和乙基纖維素（EC）五種粘合劑在干法制粒壓片中的表現(xiàn)，韌性測(cè)定結(jié)果分別為：HPC(4581)、PVP/VA(1102)、 HPMC(388)、 PVP(652) 、EC(725)，即HPC的韌性最好，更加容易承受外界應(yīng)力，易發(fā)生塑性形變而不易發(fā)生脆性斷裂。由不同粘合劑在鹽酸二甲雙胍片和撲熱息痛片制備過(guò)程中的密度和流動(dòng)性可知：當(dāng)粘合劑用量不大時(shí)，不同種類粘合劑對(duì)顆粒密度和卡爾指數(shù)的影響均較小，干法制粒的顆粒密度主要還是與壓制的大片密度有關(guān)，而大片密度主要受單位時(shí)間內(nèi)流入輥輪間隙的物料量影響。由粒徑結(jié)果知HPC和PVP/VA為粘合劑時(shí)細(xì)粉量較少，且在不同主壓力下，HPC賦予片劑較好的可壓性。

3）物料含水量及潤(rùn)滑劑用量：保證物料的含水量在一定適宜范圍，可以保證干法制粒的顆粒收率大幅提高，同時(shí)顆粒的脆碎度會(huì)有所下降，因?yàn)檫m宜的物料含水量可以保證在粉體壓縮過(guò)程中產(chǎn)生較好的粘性，相鄰顆粒間形成的“固體橋”更加牢固。當(dāng)然，物料含水量過(guò)多或者潤(rùn)滑度不夠會(huì)容易導(dǎo)致干法制粒過(guò)程黏壓輥現(xiàn)象的發(fā)生。尤其對(duì)于那些吸濕性較強(qiáng)的物料，很容易引起該情況的發(fā)生。如果在制粒過(guò)程中發(fā)生黏壓輥現(xiàn)象，可以適當(dāng)增加潤(rùn)滑劑如MS的用量，MS作為邊緣潤(rùn)滑劑，主要當(dāng)其受到設(shè)備（壓輥、沖頭類似）擠壓時(shí)，形成一層軟膜，從而起到潤(rùn)滑作用，但應(yīng)當(dāng)注意潤(rùn)滑劑的總用量，一般情況會(huì)選擇潤(rùn)滑劑如MS一半用量?jī)?nèi)加，一半用量外加，在解決黏壓輥問(wèn)題的前提下，潤(rùn)滑劑用量標(biāo)準(zhǔn)即能少加就少加。例如在制備板藍(lán)根泡騰片顆粒時(shí)，浸膏粉含水量分別控制在1.0%、1.5%、2.5%、3.5%、4.5%，其結(jié)果可以看出：隨著浸膏含水量升高，顆粒的收率增加、脆碎度降低。