用于藻酸雙酯鈉片的高速剪切濕法制粒技術(shù)

技術(shù)領(lǐng)域

背景技術(shù)

[0002] 藻酸雙酯鈉 (Alginic Sodium Diester)是一種多糖硫酸酯類(Polysaccharide sulfate，簡(jiǎn)稱PSS)海洋藥物。它是以從海帶和馬尾藻等中提取的褐藻酸為原料，經(jīng)水解、酯化和磺化而制成。它是一種類肝素藥物，具有抗凝血、降低血粘度、降血脂、抑制紅細(xì)胞和血小板聚集的作用，是近年來(lái)常用的改善微循環(huán)的藥物之一。藻酸雙酯鈉的全稱是藻酸丙酯的硫酸酯鈉鹽，它是一種線型聚陰離子電解質(zhì)。藻酸雙酯鈉具有肝素樣生理活性，主要作用有抗凝血，降血糖，降血脂，降低紅細(xì)胞聚集及血液粘度，增加紅細(xì)胞的可塑性，擴(kuò)張血管，抗血小板聚集，改善微循環(huán)，改善血液流變性，增加腦部血流量，增加冠狀動(dòng)脈的血流灌注，改善心肌缺血狀態(tài)。此外還可提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL?ch)、血漿蛋白和白蛋白的含量，以及可以消除尿蛋白，降低總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)。藻酸雙酯鈉還能降低血栓烷B 2 (TXB 2 )與低密度脂蛋白膽固醇(HDL?ch)，減少血管痙攣、血栓形成、心肌梗塞或心源性猝死的發(fā)生。藻酸雙酯鈉在臨床上主要用于缺血性腦血管病如腦血栓、腦栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作及心血管疾病如高血壓、高脂蛋白血癥、冠心病、心絞痛等疾病的防治。也可用于治療彌漫性血管內(nèi)凝血、慢性腎小球腎炎及出血熱。

[0003] 近年來(lái)，隨著對(duì)藻酸雙酯鈉認(rèn)識(shí)的深入，其臨床應(yīng)用范圍有所擴(kuò)展。藻酸雙酯鈉也可治療腎病綜合癥，消除腎病綜合癥的高凝狀態(tài)，改善腎臟微循環(huán)，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，改善腎功能及消除尿蛋白；藻酸雙酯鈉治療不安腿綜合癥，與藻酸雙酯鈉改善局部循環(huán)的作用有關(guān)；藻酸雙酯鈉治療突發(fā)性聾、痤瘡、肺心病、肝病及糖尿病和糖尿病周圍神經(jīng)炎。

[0004] 由于常規(guī)濕法制粒機(jī)中有很多工藝參數(shù)和互相競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)制存在，無(wú)論是從實(shí)驗(yàn)室設(shè)備或放大批次設(shè)備到生產(chǎn)批次設(shè)備，還是從現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備放大到生產(chǎn)能力更大的設(shè)備，都是大家公認(rèn)的比較難設(shè)計(jì)、難放大的工藝。

[0005] 在工藝過(guò)程中，增加了高速剪切濕法制粒技術(shù)，優(yōu)化了關(guān)鍵的工藝參數(shù)，采用具有相似幾何形狀的高速剪切濕法制粒機(jī)對(duì)高分子量的羥丙甲纖維素制粒過(guò)程進(jìn)行縮放，保持機(jī)理的相似性，通過(guò)粘合劑?液體分布、成核、生長(zhǎng)、固結(jié)來(lái)產(chǎn)生相同粉體特性的顆粒，從而大幅率提高產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容

[0006] 一種藻酸雙酯鈉片劑，其特征在于，包含藻酸雙酯鈉、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑和包衣輔料，其中藻酸雙酯鈉、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑的重量比為1：10?14：2?2.5：0.1?0.3，包衣輔料優(yōu)選歐巴代 ，含量為總片重1?10%。

[0007] 所述的填充劑選自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、可壓性淀粉、微晶纖維素中的一種或多種。

[0008] 所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。

[0009] 所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或多種。

[0010] 所述的矯味劑谷氨酸鈉、橙子香精、椰子香精、牛奶香精、青蘋果香精、檸檬香精中的一種或多種。

[0011] 優(yōu)選地，填充劑為淀粉和甘露醇的混合物或淀粉和糊精的混合物，崩解劑為羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素的混合物，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂，矯味劑為檸檬香精。

[0012] 所述片劑的制備方法，按如下方法制備而成：（1）稱取上述處方量的原輔料分別過(guò)80目篩，除硬脂酸鎂外，將所有原輔料混勻；

（2）高速剪切濕法制粒：預(yù)混、噴粘合劑、濕法制粒，得到顆粒A；

（3）將制好的顆粒A和與硬脂酸鎂混合30min后，壓片，得片芯；

（4）包衣溶液的配制，所述溶劑為乙醇，優(yōu)選濃度為50?95%（V/V）；

（5）包衣，將步驟3）的片芯用步驟4）的包衣液包衣。

[0013] 有益效果(1)高速剪切濕法制粒技術(shù)能夠優(yōu)化關(guān)鍵的工藝參數(shù)，包括混粉的填充量、粘合劑加入方式、加入速度、攪拌槳轉(zhuǎn)速、切割刀轉(zhuǎn)速等，它們的變化直接影響顆粒的粉體特性、孔隙率和水分；

(2)高速剪切濕法制粒可分為預(yù)混階段、噴粘合劑階段和濕顆粒形成階段，采用具有相似幾何形狀的高速剪切濕法制粒機(jī)對(duì)高分子量的羥丙甲纖維素制粒過(guò)程進(jìn)行縮放，目的是期望保持機(jī)理的相似性，通過(guò)粘合劑?液體分布、成核、生長(zhǎng)、固結(jié)，產(chǎn)生相同粉體特性的顆粒，從而大幅率提高產(chǎn)品質(zhì)量。

具體實(shí)施方式

[0014] 實(shí)施例1制備工藝：

（1）稱取上述處方量的原輔料分別過(guò)80目篩，除硬脂酸鎂外，將所有原輔料混勻；

（2）高速剪切濕法制粒：預(yù)混、噴粘合劑、濕法制粒，得到顆粒A；

（3）將制好的顆粒A和與硬脂酸鎂混合30min后，壓片，得片芯；

（4）包衣溶液的配制，所述溶劑為乙醇，優(yōu)選濃度為50?95%（V/V）；

（5）包衣，將步驟3）的片芯用步驟4）的包衣液包衣，得藻酸雙酯鈉片劑。

[0015] 實(shí)施例2制備工藝：同實(shí)施例1。

[0016] 實(shí)施例3制備工藝：同實(shí)施例1。

[0017] 實(shí)施例4制備工藝：同實(shí)施例1。

[0018] 試驗(yàn)例長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)含量測(cè)定產(chǎn)品放置在溫度25℃、相對(duì)濕度60%下36個(gè)月，分別于0、3、6、12、24和36個(gè)月時(shí)取樣，取本品10片，除去薄膜衣后，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于藻酸雙酯鈉

0.1g），置50ml凱氏燒瓶中，加鹽酸10ml，硝酸4ml，加熱至微沸，水解40 60分鐘，約剩1ml左~

右，放冷，用水約30ml分?jǐn)?shù)次轉(zhuǎn)移至錐形瓶中，精密滴加氯化鋇液（0.05mol/L）15ml，置沸水上加熱15分鐘，放冷，加溴麝香草酚藍(lán)指示液2滴，用氫氧化鈉液（2mol/L）中和至藍(lán)色，加氨?氯化銨緩沖液（pH10）10ml，精密加氯化鎂液（0.05mol/L）15ml、鉻黑T指示劑適量，用乙二胺四醋酸二鈉液（0.05 mol/L）滴定至藍(lán)紫色，強(qiáng)力振搖1分鐘，繼續(xù)滴定至純藍(lán)色，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，即得。每1ml乙二胺四醋酸二鈉液（0.05 mol/L）相當(dāng)于13.94mg的藻酸雙酯鈉。結(jié)果參見下表。

[0019] 表1 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)含量測(cè)定結(jié)果（%）說(shuō)明本發(fā)明的藻酸雙酯鈉片含藥量更均勻，更穩(wěn)定。具有質(zhì)量穩(wěn)定、崩解和溶出迅速、吸收快、生物利用度高、硬度適中、穩(wěn)定性好、服用方便、制備工藝簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。